من خلال مقارنة عينات من أكباد سليمة وأخرى مصابة - حصل عليها الباحثون من مستشفى جامعة جونز هوبكنز - تبيّن أن الخلايا التالفة بدأت بالفعل بالتحول إلى حالة جذعية، لكنها توقفت في منتصف العملية.
اعلان
كشفت دراسة علمية جديدة أجراها باحثون من جامعة إلينوي في أوربانا-شامبين، بالتعاون مع فرق من جامعة ديوك ومركز تشان زوكربيرغ الحيوي في شيكاغو، أن الاستهلاك المفرط للكحول لا يُلحق الضرر بوظائف الكبد فحسب، بل يُعطّل أيضًا قدرته الفطرية على التجدد — حتى بعد توقف المريض تمامًا عن شرب الكحول.
وأشارت الدراسة، المنشورة في مجلة "نيتشر كوميونيكيشنز"، إلى أن خلايا الكبد لدى المرضى المصابين بأمراض مرتبطة بالكحول تُحبَس في حالة انتقالية، لا هي خلايا ناضجة وظيفيًا، ولا هي خلايا جذعية قادرة على الانقسام والتجديد. هذه الحالة، التي وصفها الباحثون بأنها "حالة معلقة"، تمنع الكبد من استعادة قدرته على التعافي، وتساهم في تفاقم الفشل الكبدي.
ويعتبر مرض الكبد المرتبط بالكحول السبب الرئيسي للوفيات المرتبطة بالكبد عالميًا، حيث يتسبب في نحو 3 ملايين حالة وفاة سنويًا. وعلى الرغم من أن الكبد يتمتع بقدرة فريدة على تجديد أنسجته بعد التلف أو حتى بعد استئصال جزء منه، فإن هذه القدرة تتلاشى تمامًا لدى مرضى التهاب الكبد الكحولي أو التليف الكحولي.
وقال الدكتور أوناش كالسوترا، أستاذ الكيمياء الحيوية في جامعة إلينوي، والمشارك في قيادة الدراسة: "كنا نعرف أن الكبد يتوقف عن العمل وعن التجدد لدى هؤلاء المرضى حتى بعد الإقلاع عن الكحول، لكننا لم نعرف السبب. الخيار العلاجي الوحيد المنقذ للحياة في المراحل المتقدمة هو زراعة الكبد. لكن إذا فهمنا الآلية التي تؤدي إلى هذا الفشل، ربما نستطيع التدخل قبل فوات الأوان".
وخلال خمس سنوات من البحث، اكتشف فريق كالسوترا وفريق الدكتورة آنا ماي ديل من جامعة ديوك أن خلايا الكبد، لكي تتجدد، تقوم بإعادة برمجة جيناتها لتعود إلى حالة شبيهة بالخلايا الجنينية، ثم تنقسم، ثم تعود مرة أخرى إلى حالة الخلايا الناضجة الوظيفية. لكن في حالة مرضى الكحول، تبدأ الخلايا هذه العملية، ولا تكملها.
ومن خلال مقارنة عينات من أكباد سليمة وأخرى مصابة (حصلوا عليها من مستشفى جامعة جونز هوبكنز)، لاحظ الباحثون أن الخلايا التالفة بدأت بالفعل في التحول إلى الحالة الجذعية، لكنها توقفت في منتصف الطريق.
قال الباحثان أولاس تشيمبازهي وسوشانت بانغرو، طالبا الدراسات العليا في جامعة إلينوي والمؤلفان الأولان المشاركان في الدراسة: "هذه الخلايا ليست ناضجة وظيفيًا، ولا جذعية قادرة على التكاثر. وبما أنها عاطلة، يزداد الضغط على الخلايا السليمة التي تحاول التجدد — لكنها بدورها تُحبَس في نفس الحالة العقيمة. وهكذا ينهار الكبد بأكمله".
وللوصول إلى جذر المشكلة، ركّز الفريق على آلية تصنيع البروتينات داخل الخلايا، وتحديدًا على عملية "قصّ الحمض النووي الريبي" — وهي خطوة حاسمة في تحويل التعليمات الجينية إلى بروتينات فعّالة. باستخدام تقنيات التسلسل العميق للحمض النووي الريبي والتحليلات الحسابية الدقيقة، اكتشفوا أن آلاف الجينات في خلايا الكبد المريضة كانت تُقصّ بشكل خاطئ.
ووجدوا أن السبب المحتمل لهذا الخلل هو نقص حاد في بروتين يُدعى "ESRP2"، وهو بروتين ضروري لقصّ الحمض النووي الريبي بدقة.
وأوضح كالسوترا، وهو أيضًا عضو في معهد كارل ر. ووز للبيولوجيا الجينومية: "البروتينات لا تعمل إلا في أماكن محددة داخل الخلية، وهذه الأماكن تُحدد بواسطة تسلسلات داخل البروتين نفسه. القصّ الخاطئ أدى إلى فقدان هذه التسلسلات، وبالتالي أصبحت البروتينات — رغم وجودها — في المكان الخطأ. فعلى سبيل المثال، بقيت بروتينات أساسية للتجديد عالقة في السيتوبلازم، بينما كان يجب أن تكون في النواة لأداء وظيفتها".
ولاختبار هذه النظرية، درس الباحثون فئرانًا معدّلة وراثيًا بحيث لا تنتج بروتين ESRP2. وقد ظهرت عليها أعراض تلف كبدي وفشل في التجدد مشابهة تمامًا لتلك التي يعاني منها مرضى التهاب الكبد الكحولي المتقدم.
أما السبب وراء اختفاء هذا البروتين في خلايا مرضى الكحول، فقد اتضح أنه مرتبط بالتهاب مزمن. فعندما يتلف الكبد بسبب الكحول، تهاجر إليه خلايا مناعية وخلايا داعمة، تفرز بدورها كميات كبيرة من العوامل الالتهابية والعوامل المحفزة للنمو، والتي تُثبط إنتاج ونشاط ESRP2.
وفي تجربة مخبرية، عالج الباحثون خلايا كبدية بجزيء يُثبط مستقبلًا لإحدى هذه العوامل الالتهابية. وكانت النتيجة: عودة مستويات ESRP2 إلى طبيعتها، واستعادة آلية القصّ لوظيفتها الصحيحة — ما يفتح الباب أمام تطوير علاجات مستقبلية تستهدف هذا المسار تحديدًا.
وختم كالسوترا بالقول: "آمل أن تُشكّل هذه النتائج نقطة انطلاق لدراسات سريرية قادمة. يمكننا استخدام الأحماض النووية الريبيّة المقصوصة بشكل خاطئ كعلامات تشخيصية مبكرة، أو تطوير أدوية تُقلل الالتهاب، أو حتى تصحيح عيوب القصّ لاستعادة قدرة الكبد على الشفاء. الهدف هو تقليل الاعتماد على الزرع، وإنقاذ حياة الملايين".